Myasthenia Gravis

Dr. Rózsa Csilla PhD
Jahn Ferenc Dél-pesti Kórház és Rendelőintézet
Neurológiai Osztály
1204. Budapest
Köves u. 1
email: Ez az e-mail-cím a szpemrobotok elleni védelem alatt áll. Megtekintéséhez engedélyeznie kell a JavaScript használatát.
Tel: +361-289-6333

 

A betegségről röviden:
A myasthenia gravis (MG) autoimmun betegség, melynek hátterében kóros ellenanyag képződés áll. Az ellenanyagok szerepe egészséges emberben a fertőzések elleni védelemben van, autoimmun betegségekben azonban kóros, a saját szervezet ellen forduló ellenanyagok termelődnek. Myastheniában a képződő ellenanyagok az „ideg-izom átmenetben“ található, Acetil-kolin receptorok (AchR) működését károsítják, ezáltal izom gyengeséget, fáradékonyságot okozva.

 

A betegség gyakorisága:
A betegség prevalenciája a legújabb epidemiológiai vizsgálatok szerint 150-250/1 000 000 körüli, incidenciája 8-10/1 000 000/év körül van. Az irodalmi adatok szerint az incidencia növekedéséért az időskori myasthenia gyakoriságának növekedése felelős, a fiatalkori be-tegség gyakorisága nem változott. Magyarországon a nemzetközi adatokhoz hasonló gyako-risággal számolhatunk, bár hazánkban reprezentatív epidemiológiai felmérés ez ideig nem történt.

A betegség tünetei:
A betegség első tünete leggyakrabban féloldali, váltakozó oldali, vagy esetleg kétoldali, vál-tozó mértékű szemhéj csüngés, kettőslátás. A szem tünetekhez leggyakrabban (azonnal, vagy a későbbi kórlefolyás során) nyelés- beszédzavar („kásás“, elkent beszéd, artikulációs nehézség, főleg hosszabb beszéd esetén), rágás fáradása társul. Ezeket a tüneteket gyűjtő néven „bulbaris tüneteknek“ nevezzük. Nem ritka a karok, lábak gyengesége, fizikai terhelésre fokozódó fáradása sem. Érintett lehet az arc mimikája, gyengülhet a nyakizomzat (fej tartási nehezítettség), és a légzőizomzat (rekeszizom és egyéb légzőizmok) is.
A panaszok éjszakai alvás után a reggeli órákban sokszor enyhébbek, estére kifejezettebbé válnak, és fizikai terhelés rendszerint rontja azokat.
A tünetek súlyossága igen eltérő lehet mind az egyes betegek esetében, mind pedig egy adott beteg kórtörténete során.

Diagnózis:
A jellegzetes klinikai tüneteken túlmenően a diagnózis legfontosabb lépése a betegségért fele-lős ellenanyagok kimutatása. Az esetek 85-90%-ában az AchR-ok ellen termelődik ellenanyag, 5-10%-ban az AchR-ok működésében fontos szerepet játszó fehérje, az izom-specifikus kináz (MuSK) ellen termelődő ellenanyagok mutathatók ki a betegek véréből.

Edrophonium-teszt: („Tensilon próba“) rövid hatású, intravénásan beadott kolineszteráz-gátló. Pozitív a próba, ha a beteg valamilyen nyilvánvaló tünete (pl. ptosis, kettőslátás) az injekció beadása után szinte azonnal megszűnik, vagy jelentősen javul, majd a tünetek kb. 10-20 perc elteltével eredeti szintre térnek vissza.

EMG: 3 Hz-es sorozatingerlés hatására az izmokból elvezethető elektromos tevékenységben a fáradást tükröző akciós potenciál egyértelmű csökkenése alakul ki. Kétes esetben egyes rost EMG végezhető, de ez a vizsgálat hazánkban sajnos csak kevés helyen elérhető.
Fontos kiemelni, hogy kizárólag szem tünetek, vagy beszéd- nyelészavar esetén a végtagok izomzatának EMG vizsgálata gyakran negatív, ez nem zárja ki a myasthenia fennállását!

AchR-ellenes ellenanyag kimutatása a szérumból: specifikus, a diagnózist kétségtelenné tevő vizsgálati eljárás, a korszerű szakmai ajánlások szerint az EMG-t kiváltja, lehetőség szerint annak elvégzése előtt javasolt, hisz generalizált myastheniában (minden olyan esetben, amikor nem csak a szemizmokat érinti a betegség) az esetek 85%-ában pozitív. Fontos tudni, hogy az ellenanyag. szint és a myasthenia súlyossága között nincs közvetlen összefüggés: magas ellenanyag szinttel lehet a beteg tünetmentes, és alacsony ellenanyag szinttel kerülhet myastheniás krízisbe.
AchR ellenanyag negatív myastheniában az esetek közel 40%-ában kimutatható a MuSK el-lenes ellenanyag. A „kettős szeronegatív“ esetekben további ellenanyagok kimutatására csak erre specializálódott külföldi kutató laboratóriumokban van lehetőség.
A diagnózis felállításához típusos klinikum esetén a Tensilon-próba, az EMG és az ellenanyag vizsgálat közül kettő pozitivitása elegendő lehet, az ellenanyag pozitivitás a klinikai tü-netekhez társulva pedig önmagában bizonyítja a myasthenia gravis meglétét.

Mellkas CT – elvégzése kötelező, esetleges tímusz (csecsemőmirigy) patológia kimutatására, negatív CT természetesen nem zárja ki a MG fennállását.
A tímusz (csecsemőmirigy) működészavara fontos, de még nem teljesen tisztázott szerepet játszik a betegség kialakulásában. Fiatalkori myastheniában nem ritka a hiperpláziás (túlbur-jánzó) tímusz szövet a gátorból műtétileg eltávolított szövettani anyagban.
Myasthenia gravisban az esetek 10-15%-ában fordul elő thymoma (csecsemőmirigy daganat). A thymomák, azaz csecsemőmirigy daganatok ritka, hámsejt eredetű daganatok, ritkán rosszindulatúak, és akkor is csak helyi (mellhártya, szívburok) terjedést, szóródást mu-tatnak. Thymoma esetén a MG kialakulása a tímusz hyperplasiától eltérő mechanizmussal tör-ténik.

Myastheniás krízis:
A betegek 15-20%-ánál előforduló myastheniás krízis a myasthenia gravis legsúlyosabb szövődménye, a betegség halálozását döntően meghatározza (a myastheniás krízis mortalitása 5% körül mozog, idősebb betegek és ismételt krízis esetén magasabb). Myastheniás krízis a betegek 15-20%-ában alakul ki valamikor a kórlefolyás során, leggyakrabban a betegség első éveiben. Krízis kialakulhat relatíve akutan, pár óra alatt, már meglévő - leggyakrabban súlyos bulbaris tünetekhez kapcsolódóan, vagy fokozatosan, néhány nap alatt az egyre fokozódó lé-gzőizomzat gyengeség torkollik krízisbe. Kiváltó tényezőt az esetek egy részében tudunk azonosítani (leggyakrabban légúti fertőzés, félrenyelés következtében fellépő tüdőgyulladás), a tisztázatlan hátterű krízisek jelentős részében a krízis előtti vezető tünet a beszédzavar, nyelészavar, az un. „bulbaris” myasthenia – ami megnöveli a félrenyelés veszélyét.
A korábban gyakran emlegetett „kolinergiás” krízis, „kevert” krízis létezését a legtöbb szerző megkérdőjelezi. A régebben leírt ilyen esetekben az egyre fokozódó légzőizomzat gyengeség miatt túladagolt kolineszteráz-gátlók mellékhatása okozta a tüneteket, az extrém légúti vála-dékképződést, ami ördögi körként a fokozódó köhögés, a légutakban képződő nyákdugók kialakulása útján a légzőizomzat további fáradását, végül légzési elégtelenséget okozott.

A MG kezelése:
MG-ban a kezelés célja a tünetmentes, vagy közel tünetmentes állapot, azaz „tüneti remisszió“ elérése, lehetőleg mellékhatások nélkül, vagy elfogadható mértékű mellékhatások árán.
Az utóbbi évtizedek terápiás előrelépéseinek köszönhetően a jelenleg elérhető gyógyszerekkel és egyéb kezelési eljárásokkal a betegek döntő többsége egyensúlyban tartható, tünetmentes, vagy közel tünetmentes állapotban teljes értékű életet élhet.

Pyridostigmin (Mestinon): enyhébb tünetek esetén teljes, vagy közel teljes mértékű javulást eredményezhet az acetil-kolin lebomlását végző enzim (acetil-kolinészteráz) gátlása, és így a rendelkezésre álló acetil-kolin vivőanyag mennyiségének megnövelése az ideg-izom átmenet-ben. Adagolás: 4-5x30mg, maximum 4-6x60mg-ig emelve. Magasabb adagoknál elsősorban a gastrointestinalis mellékhatások fokozódnak, további dózis emelés nem célszerű.
Lehetséges mellékhatások: gyomor-bélrendszeri panaszok: hasi görcsös fájdalom, hasmenés, sürgető vizelési inger, fokozott nyáltermelés, izzadás. Nagyobb adagban izomrángásokat (gyakran a szem körüli izmokban), izomgörcsöket okozhat.

Szteroid és egyéb immunoszuppresszív kezelés: a betegség kezelésében hatékony, gyakran alkalmazott kezelések, melyek az ellenanyag termelés gátlásával a betegség aktivitását csökkentik. Immunoszuppresszív terápiát kell megfontolni minden olyan esetben, amikor a beteg tüneti, kolineszteráz-gátló kezeléssel nem hozható vagy nem tartható egyensúlyban.

Azathioprin (Imuran): hatékonyan csökkenti a betegség aktivitását, de hatása csak nagyon lassan, mintegy egy év elteltével alakul ki, ezért önmagában csak enyhébb esetekben alkalmazzák, a Mestinon kiegészítéseként, ha azzal nem érhető el kellő mértékű javulás. Általában inkább szteroiddal kombinálva állítják be, részben azért, hogy erősítsék a szteroid hatását, részben pedig azért, hogy az Imuran „védelmében“ a szteroidot lassan, fokozatosan le lehessen építeni. Mire a szteroid leépítése után önmagában szedi a beteg az Imurant, addigra már kialakul a gyógyszer hatása.
Lehetséges mellékhatások: a gyógyszer szedése mellett rendszeresen (kezdetben kéthetente, majd havonta, később kéthavonta) ellenőrizni kell a vérképet, májfunkciót, mert mindkettő romolhat a gyógyszer hatására. Előfordulhat hányinger, hányás, gyomorfájás, étvágytalanság. A kezelés első heteiben ritkán előfordulhat láz. Súlyos mellékhatások esetén a gyógyszert el kell hagyni - ezt a döntést mindig célszerű a kezelőorvossal/háziorvossal megbeszélni!
Szteroid (prednizolon, metilprednizolon):
Lassan, fokozatosan emelkedő adagban, rendszerint másnaponkénti adagolással kerül alkalmazásra (ennek célja a mellékhatások minimalizálása). A szteroid hatásának kialakulása gyorsabb, 2-3 hónap alatt bekövetkezik. A szteroid adagját a myastheniás tünetek megszűnése, a klinikai állapot stabilizálódása után mintegy két hónappal lehet elkezdeni fok-ozatosan csökkenteni, egészen addig az adagig, mely mellett a beteg állapota még stabil marad és a mellékhatások is elfogadhatók (optimális esetben a szteroid teljesen leépíthető, rendszerint Imuran „védelemben“).
Lehetséges mellékhatások: A tartós szteroid kezelésnek számos mellékhatása van: a fokozott étvágy következtében hízás, vérnyomás emelkedés, vércukor emelkedés/cukorbetegség, álmatlanság, arc kikerekedése („un holdvilág arc“), zöldhályog, szürkehályog, izzadékonyság, bőr elvékonyodása, sérülékenysége, fokozott szőrösödés, hajhullás, hosszú ideig tartó kezelés esetén csontritkulás fordulhatnak elő. Megnő a gyomor- nyombél fekély kialakulásának kockázata is, emiatt célszerű a szteroid mellé un. „gyomorvédőt“ szedni. Szteroid kezelés mellett a fertőzések kockázata is megnő.
A mellékhatások többsége a szteroid adagjával is összefüggést mutat, magasabb adagoknál markánsabb mellékhatások alakulnak ki, az adag csökkenésével a mellékhatások mérséklődnek.

Ocularis (csak szem tünetekkel járó) myastheniában a tüneti (kolineszteráz gátló) kezelés sikertelensége esetén szteroid terápia megkezdése javasolt, kis adaggal, fokozatosan emelve a metilprednizolon adagját a legkisebb, hatékony dózisig, lehetőleg másnaponkénti adagolással. A szteroid leépítését követően ismételten kialakuló visszaesések esetén megfontolható azathioprin társítása.

Plazmaferezis („terápiás aferezis“, „PLEX“): myastheniás krízis, vagy annak veszélye esetén, súlyos myastheniás állapotrosszabbodásban plazmaferezis alkalmazása indokolt (ál-talában 3-5 alkalommal, másod-harmadnaponta). Myastheniás krízis esetén a plazmaferezise-ket követően tartós immunoszuppresszív kezelés beállítása feltétlenül indokolt!
Intravénás immunglobulin (IVIG) kezelés. A plazmacserével megegyező hatékonyságú eljárás, myastheniás krízisben a szakértők első vonalban a plazmaferezist ajánlják, a PLEX kezelés hatástalansága esetén azonban myastheniás krízis és súlyos myastheniás állapotrosszabbodás esetén is célszerű IVIG-gel próbálkozni.

Műtéti kezelés: Csecsemőmirigy eltávolítás elvégzése csecsemőmirigy daganat esetén minden műthető esetben indokolt. Thymoma nélküli esetek: a közelmúltban lezárult nagy randomizált multicentrikus tanulmány igazolta a thymectomia elvégzésének hosszú távú előnyeit. A vizsgálatban 18-65 év közötti, AchR ellenanyag pozitív generalizált myastheniás betegek vettek részt, akik kiterjesztett, szegycsont átvágással végzett thymectomián estek át. A beavatkozás hatására szignifikáns tüneti javulás következett be és csökkent a szükséges szteroid mennyisége is. Ezen eredmények alapján a thymectomia mindenképpen javasolható fiatalkori (45 év alatti kezdet, de egyedi mérlegelés alapján idősebb korban is elvégezhető), AchR ellenanyag pozitív generalizált myastheniában. A műtét labilis állapotú betegnél krízist provokálhat, tehát mindenképpen célszerű előtte a beteg állapotát stabilizálni: a thymectomia nem sürgősségi műtét! Myastheniás krízisben thymectomiát végezni tilos! A műtét utáni javulás hónapok múlva várható. Világszerte, így hazánkban is, a transthoracalis feltárásból végzett thymectomián kívül az utóbbi években egyre inkább elterjed a video-asszisztált thoracotomiás eljárás (VAT). Lényeges, hogy a thymectomia végzésében jártas centrumokban kerüljenek a betegek műtétre, ahol azokban az esetekben is kellően kiterjesztett műtéti eljárás történik, amikor a betegnek nincs thymomája. Gyakorlott sebész esetén, nagy centrumokban, ahol kellő számú thymectomia történik, műtéti szövődmény igen ritkán fordul elő.
Refrakter myasthenia (=kezelésre nehezen reagáló myasthenia):
A legújabb nemzetközi ajánlás szerint akkor beszélünk refrakter myastheniáról, ha az alkalmazott kezelés: szteroid és legalább kétféle, kellő dózisban, kellő ideig adott immunoszuppresszív szer ellenére sem válik a beteg tünetmentessé, vagy közel tünetmentessé, vagy tolerálhatatlan mellékhatások alakulnak ki a kezelés hatására. A betegek 10-15%-a tartozik ebbe a kategóriába.
Terhesség és myasthenia: A myastheniás nő szülhet. A terhesség nem rontja a betegség hosszú távú kimenetelét, és a myasthenia sincs érdemi hatással a terhességre, magzatra. Az első trimeszterben és szülést követően a tünetek rosszabbodhatnak. Hosszabb kórlefolyás, remisszió esetén a betegség „fellángolásának“ esélye csökken. Terhesség alatt a kolineszteráz-gátló terápia minden további nélkül folytatható. Nincs arra adat, hogy az azathioprin és a prednizolon teratogén hatású lenne, így szükség esetén, súlyos MG-ban az azathioprin- kortikoszteroid, esetleg a ciclosporin kezelés folytatásának nincs egyértelmű kontraindikációja terhesség alatt sem, minden más immunszuppresszív szer adása kontraindikált. Plazmaferesis és IvIG adása sem ellenjavallt.
Szoptatás és myasthenia: az AchR ellenes ellenanyagok átjuthatnak az anyatejbe, így nem javasolják a szoptatást azokban az esetekben, amikor a magzatnál újszülöttkori myasthenia alakul ki. Egyéb esetekben a szoptatásnak nincs ellenjavallata. A kolineszteráz-gátló Mestinon nagyon alacsony mennyiségben jut át az anyatejbe, így szoptatás alatt is szedhető. A kortikoszteroid 4 órával a bevétel után már nem, vagy alig mutatható ki az anyatejből, így a szoptatás alatt, megfelelő időzítés mellett folytatható. Az azathioprin ugyancsak nem, vagy alig jut át az anyatejbe, 6 órával a bevétel után már gyakorlatilag nem mutatható ki, így szoptatás alatt is folytatható a kezelés (napi egyszeri gyógyszer bevétel mellett a szoptatás időzítése nem jelenthet különösebb gondot). Egyéb immunszuppresszív szerek szedése szoptatás alatt nem megengedett.
Védőoltások myastheniában: Nincs meggyőző bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a védőoltások beadása befolyásolná a myasthenia tüneteit, és a védőoltásokra adott reakció sem gyengül myastheniában. Megfontolás tárgyát a védőoltások tehát csak azokban az esetekben kell képezzék, amikor a beteg immunoszuppresszív kezelésben részesül. Ezekben az esetek-ben egyrészről gyengülhet az oltásra adott reakció, másrészről pedig az élő attenuált kóroko-zóval történő oltás kontraindikált, szabadon nem adható, csak oltási tanácsadóban történő vizsgálat után! Optimális esetben az immunoszuppresszív kezelés megkezdése előtt célszerű a betegeket védőoltásokkal ellátni, védettségüket felmérni védőoltással megelőzhető fertőzésekkel szemben: hepatitisz A,B, bárányhimlő, kanyaró, rubeola, mumpsz. Védőoltások aktualizálása javasolt emlékeztető oltásokkal: dpt ( diftéria pertusszisz,tetanusz), fogékonyak oltása bárányhimlő, kanyaró,rubeola, mumpsz, hepatitisz A,B és mindenképpen pneumococcus, szezonálisan influenza ellen. A beteg környezetében élők immunizációja indirekt védelmet jelent a beteg számára! (Bárányhimlő, pneumococcus, meningococcus, influenza).
Az oltási gyakorlathoz az irányelveknek megfelelő oltási séma javasolt.
Az immunológiailag sérült betegek oltásánál oltást követően a védettség ellenőrzése szükséges, mely alapján alternatív oltási sor lehet szükséges ismétlő oltásokkal.
Ellenjavallt gyógyszerek: 
Bizonyos gyógyszerek ronthatják a neuromuscularis transzmissziót, és így a myastheniát. Számos gyógyszer előiratában szerepel a myasthenia mint ellenjavallat. Ezek hivatalos listája elérhető (Tilos gyógyszerek listája itt).

A „kontraindikált szerek“ kategóriába tartozó gyógyszerek adását myastheniában lehetőség szerint mindenképpen kerülni kell. A „potenciálisan tünetsúlyosbító“ kategóriába sorolt gyógyszerekről általánosságban elmondható, hogy stabil állapotú, remisszióban lévő myastheniás beteg esetében nagy valószínűséggel nem provokálnak tünetet, ezekkel a gyógyszerekkel csak rosszul beállított, labilis myasthenia esetén szükséges fokozott óvatosság.

Köszönetnyilvánítás

A védőoltásokkal kapcsolatos rész lektorálásáért és kiegészítéséért ezúton szeretnék köszönetet mondani dr. Kulcsár Andrea védőoltási szaktanácsadónak.
A „KONTRAINDIKÁLT SZEREK“ listájának elkészítéséért és gondos karbantartásáért dr. Fornádi László főorvos urat illeti köszönet.